中国十大股票配资平台 非小细胞肺癌脑转移：巧用驱动基因密码制导
2022年，全球癌症死亡病例估计为970万（包含非黑色素瘤皮肤癌）。其中，肺癌也是导致癌症死亡的主要原因，预计有180万死亡病例，占所有癌症死亡的18.7%。流行病学数据显示，约 10% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时即存在脑转移，而 26-53% 的患者在病程中进展为脑转移。大样本多瘤种长期队列随访发现，肺癌的脑转移远高于其他常见恶性肿瘤。携带表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排等驱动基因阳性的 NSCLC 患者，相比驱动基因阴性患者，表现出更高的脑转移风险和更早的发病时间。脑转移发生后，NSCLC 患者的总生存期显著降低，经治后中位生存期（OS）仅 7-12 个月。传统治疗如放射治疗和外科手术的临床获益有限，且常伴随认知功能障碍和生活质量下降。由于脑转移细胞存在于具有生理特殊性的保护性脑屏障内，因此需要采取不同的治疗策略[1]。
展开剩余95%血脑屏障和血肿瘤屏障的示意图[1]
近年来，针对 EGFR、ALK 等靶点的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂不断涌现，有效穿透血脑屏障的同时提升了颅内药物浓度、改善患者预后，从而打破了 NSCLC 脑转移既往的治疗格局。中国医药教育协会肺癌医学教育专业委员会和北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会脑转移协作组共同制定了中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南[2]。该指南结合最新研究和临床经验，依据多学科诊疗原则，包括诊断、治疗时机及系统和局部治疗选择等。指南还提出了针对不同驱动基因类型的个体化治疗策略，目的是为临床医师提供指导，提高中国NSCLC脑转移的诊疗水平。
驱动基因阳性NSCLC脑转移一般治疗流程
General treatment flow for brain metastases in driver gene positive NSCLC
EGFR
● 对于EGFR 经典突变的 NSCLC 脑转移初始靶向治疗，建议优先考虑以下方案：奥希替尼 ± 化疗（1B）[3]，伏美替尼（1B）[4]，贝福替尼（1B）[5]，阿美替尼（1B）[6]，佐利替尼（1A）[7]，埃克替尼（2A）[8]；也可考虑选择埃万妥单抗联合拉泽替尼方案（2B）[9]。
在主流的第三代EGFR-TKIs的临床III期研究中，脑转移亚组的循证医学证据得到了充分支持。与第一代EGFR-TKIs相比，第三代EGFR-TKIs展现了更高的颅内客观缓解率(ORR)以及延长无进展生存期(PFS)的效果（详细数据请参见表1）。在针对EGFR阳性脑转移的靶向治疗中，除了考虑TKIs的代际差异外，药物穿透血脑屏障(BBB)的能力也应成为决定脑转移靶向治疗策略的关键因素之一。例如，奥希替尼能够有效穿透BBB，其效果优于第一代和第二代TKIs[10]；而佐利替尼由于不受BBB上P-糖蛋白外排作用的影响，其颅内浓度显著提高[11]。此外，起始使用更高剂量的TKIs可能也会增加颅内浓度，从而提升治疗效果。
表1 不同EGFR-TKIs在EGFR阳性NSCLC脑转移人群中的循证
Table1 Evidence for different EGFR-TKIs in EGFR positive NSCLC with brain metastases
a：如无特殊标注这里专指cEFR人群，cEFR指的是中枢神经系统可评估反应集。这一分析组专门包含那些在基线脑部扫描中至少有一个可测量的CNS病变的患者。与cFAS（中枢神经系统全面分析组）不同，cEFR仅包括那些具有可测量目标CNS病变的患者。评价奥希替尼与奥希替尼+化疗的疗效，使用cEFR数据集确实是更好的选择。这是因为cEFR专注于那些具有可测量CNS病变的患者，可以更准确地评估治疗对这些特定病变的反应，从而提供更具针对性的疗效数据；
b：指脑转移亚组；
c：包含不可测量的脑转移病变患者；
d：采用RANO-BM标准。
EGFR-TKIs：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂；CNS：中枢神经系统；ORR：客观缓解率；CR：完全缓解；PFS：无进展生存期；NR：未达到；HR：危险比。
● 对于已使用第一、二代 EGFR-TKIs 的 EGFR 经典突变的 NSCLC 脑转移患者出现 T790M 突变，推荐更换为颅内活性较高的第三代 TKIs 药物（1B）[16]。
根据APPLE等研究的发现，当第一代EGFR-TKIs治疗中出现T790M继发突变时，改用第三代EGFR-TKIs的序贯疗法与直接使用第三代EGFR-TKIs相比，总生存期(OS)相似。然而，序贯治疗组在颅内无进展生存期(PFS)方面表现更佳。因此，对于携带经典型突变的患者而言，第三代EGFR-TKIs已成为一线治疗的优选方案。不过，目前尚缺乏第三代EGFR-TKIs之间的直接比较研究。
● 对于已使用 EGFR-TKIs 的 EGFR 经典突变的 NSCLC 脑转移患者出现继发 MET 扩增相关耐药，可考虑联合 Ib 类 MET-TKIs（2C）。
除了EGFR T790M突变，MET扩增或过表达同样是EGFR阳性患者在TKIs治疗耐药后常见的继发性突变。对于这些对EGFR-TKIs治疗产生耐药性的NSCLC患者，联合MET-TKIs治疗已被初步证明能够提高客观缓解率（ORR）[17]，尽管针对脑转移患者的数据尚不充分。伯瑞替尼（Vebreltinib）的I/II期研究数据[18]表明，在接受过TKIs治疗失败并伴有MET扩增的脑转移患者中，联合使用第三代EGFR-TKIs可实现高达66.7%的ORR。此外，INSIGHT 2研究[19]的脑转移亚组结果也表明，在第三代TKIs基础上联合使用特泊替尼（Tepotinib）后，继发MET扩增的NSCLC患者的颅内ORR为29.2%，颅内疾病控制率（DCR）达到79.2%，其中25%的脑转移患者实现了颅内完全缓解（CR）。
● 对靶向治疗耐药的 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者，可考虑依沃西单抗联合化疗（2B）。
HARMONi-A研究[20]表明，对于EGFR-TKIs耐药且基线存在脑转移的患者，化疗联合依沃西单抗（Ivonescimab，一种针对VEGF和PD-1的双特异性抗体）相较于安慰剂，显著延长了PFS（5.75个月对比4.14个月，HR=0.40）。因此，对于靶向治疗耐药的EGFR突变NSCLC脑转移患者，抗血管生成药物与化疗的联合使用，也应被视为一种可行的治疗方案。
● 对 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 脑转移患者的二线靶向治疗，推荐舒沃替尼治疗（1B）。
WU-KONG6 II期临床试验[21]评价了舒沃替尼在中国EGFR ex20ins突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效与安全性。受试者均经过铂类化疗，基线时31例（32%）合并脑转移，舒沃替尼治疗后的ORR为48%，提示舒沃替尼用于EGFR ex20ins阳性NSCLC脑转移的二线治疗有一定的颅内活性，具有一线治疗EGFR ex20ins突变的潜力。
● 对 EGFR PACC 突变的 NSCLC 脑转移患者的一线靶向治疗，可考虑高剂量伏美替尼治疗（2C）。
在一项随机、全球、多中心、I/II期临床研究中，伏美替尼在一线治疗EGFR PACC突变型NSCLC患者的全球Ib期FURTHER研究数据[22]显示，在其240 mg qd剂量组中，最佳ORR高达81.8%，在伴随中枢神经系统转移的患者中，颅内ORR、DCR、CR率分别为46.2%、84.6%和38.5%，且耐受性良好。这一研究为EGFR PACC突变脑转移一线靶向治疗提供了新的治疗选择。
ALK
● 对于初治的 ALK 阳性 NSCLC 脑转移患者，优选洛拉替尼（1B）、阿来替尼（1B）靶向治疗，恩沙替尼、布格替尼、塞瑞替尼、依奉阿克、伊鲁阿克等均可考虑（2B），克唑替尼仅应在其他第二、三代 ALK-TKIs 不可及的情况下选用（3B）。
第二、三代药物恩沙替尼（Ensartinib）[23]、布格替尼（Brigatinib）[24]、阿来替尼[25]、洛拉替尼[26]与克唑替尼有头对头的NSCLC一线治疗用药比较，PFS和/或OS结果均优于克唑替尼，一定程度上解决了耐药问题。针对脑转移，克唑替尼对中枢神经系统的渗透率较差[27]，第二、三代ALK-TK Is药物的颅内活性增加，进而改善预后。洛拉替尼的CROWN研究[28]和阿来替尼的ALEX研究[29]已经随访超过5年，均有超过60%的受试者（包括脑转移）实现长生存。在CROWN研究[30]中，洛拉替尼经过5年研究者随访，较克唑替尼组至颅内进展风险降低97%，5年无颅内进展率为83%，在基线可测量脑转移患者中，随访5年ORR为92%，颅内CR为58%，整体人群PFS率为60%，提示洛拉替尼在PFS方面有较大优势。
● ALK 阳性 NSCLC 脑转移患者在应用克唑替尼耐药后，如果无基因检测提示继发旁路激活的情况下可改换洛拉替尼（1B）或阿来替尼（2B）。
多项研究[31,32]提示可以后线使用洛拉替尼，颅内ORR仍可维持在80%以上；提示克唑替尼替尼耐药的ALK阳性脑转移患者可考虑改换后代ALK抑制剂。至于第二、三代能否在耐药后互换，洛拉替尼有数据[33]表明，对替代后线治疗既往使用≥1种第二代ALK-TK Is±克唑替尼的患者，ORR为39.6%，中位PFS为6.6个月，基线可测量脑转移患者颅内ORR为56.1%。
表2 ALK+ NSCLC一线ALK-TKIs治疗脑转移疗效数据
Table2 Efficacy data of first-line ALK-TKIs treatment for brain metastases in ALK+ NSCLC
ROS1
● ROS1 阳性 NSCLC 脑转移患者初始用药可考虑恩曲替尼（1B）、瑞普替尼（1B）、他雷替尼（1B）或安奈克替尼（1B）；上述药物如不可及，克唑替尼（2B）可作为替代用药。
ROS1和ALK生理作用类似，近一半的氨基酸序列是一致的，ATP结合位点的同源性更是超过了3/4[40]，这种相似性使得部分ALK抑制剂（如克唑替尼）也兼具抑制ROS1的疗效。克唑替尼是首个在NSCLC获批的ROS1-TKIs，奠定了ROS1重排NSCLC患者的治疗基石。相比克唑替尼，恩曲替尼（Entrectinib）、瑞普替尼（Repotrectinib）、安奈克替尼（Unecritinib）和他雷替尼（Taletrectinib）对ROS1的选择性更优，表现出更优的颅内ORR和PFS，并已在中国批准上市。恩曲替尼在一线治疗ROS1融合阳性NSCLC脑转移患者中，中位PFS为14.9个月，中位OS长达28.3个月，且安全性良好[41]；STARTRK系列和ALKA研究汇总分析也证实恩曲替尼具有较高的颅内ORR[42]。TRIDENT-1试验[43]中，瑞普替尼在具有可测量CNS转移的初治患者中显示出88%的颅内ORR，对于接受过其他ROS1-TKIs治疗的患者，颅内反应率依然有42%。II期TQ-B3101研究[44]显示安奈克替尼整体人群ORR达81.08%；对于伴脑转移患者的ORR为72.73%，中位OS为28.22个月；在常见ROS1融合（CD74）中及既往化疗人群中疗效较整体人群更佳。
所有患者、有基线研究者评估的中枢神经系统转移的患者以及无基线研究者评估的中枢神经系统转移的患者的中枢神经系统进展时间
Time to CNS progression (deaths censored) in all patients, patients with baseline investigator-assessed CNS metastases, and patients without baseline investigator-assessed CNS metastases.[41]
NTRK
● 对 NTRK 阳性初治 NSCLC 脑转移患者，可考虑应用恩曲替尼（1B）或拉罗替尼（1B）靶向治疗。
在NSCLC脑转移有循证支持的TRK抑制剂目前有拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼。拉罗替尼是兼具高选择性和中枢活性的TRK抑制剂。包含2项拉罗替尼研究的汇总分析[45]发现，在纳入的32例NTRK阳性的NSCLC中有12例合并脑转移，经拉罗替尼治疗后ORR为67%（8/12）。由于NTR K和ROS1也有一定的同源性，因此恩曲替尼也能用于NTRK阳性NSCLC患者。恩曲替尼颅内ORR在60%以上（9/14），颅内PFS中位数为32.7个月[46]；但总的来说，NTRK靶向药物涉及的多为泛肿瘤的篮子研究，受试者纳入没有严格限制，协作组认为目前针对NTRK融合NSCLC脑转移靶向治疗循证虽然有限但获益明确，因此及早启用NTRK靶向治疗应是合理的。
恩曲替尼治疗时间和最佳总体反应
Time on entrectinib treatment and best overall response[46]
RET
● RET 融合阳性的初治 NSCLC 脑转移患者，一线全身治疗推荐高选择性 RET 抑制剂如塞普替尼（1B）和普拉替尼（2B）。
RET基因融合往往发生于临床分期较晚的患者，因此RET融合虽在NSCLC的发生率不高，但32.2%的RET融合NSCLC患者在初诊时伴有脑转移[47]，这一比例在我国更高（40.3%）[48]。塞普替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）是目前临床应用最多的选择性RET抑制剂。LIBR ETTO-431研究[49]比较了一线塞普替尼与标准治疗［含铂化疗±帕博利珠单抗（Pembrolizumab）］对RET融合阳性NSCLC患者的疗效和安全性；基线脑转移亚组（n=42）中，塞普替尼颅内ORR为82%，其中6例达到CR，12个月的颅内持续应答率为72%；并在东亚人群中显示出较高的颅内ORR（81%）[50]。普拉替尼也显示出同等水平的颅内活性，ARROW研究[51]中国NSCLC脑转移亚组显示，普拉替尼一线治疗ORR为85.7%，DCR为85.7%，但样本量较少（n=7）。
通过盲法独立中心审查评估无进展生存期
Progression-Free Survival Assessed by Blinded Independent Central Review[49]
KRAS G12C
● 对KRAS G12C突变的 NSCLC 脑转移患者，推荐氟泽雷塞（1B）、格索雷塞（1B）二线治疗，鼓励患者进行一线联合的临床研究试验。
最早在国外上市的两款KR ASG12C靶向药物——索托拉西布（Sotorasib）和阿达拉西布（Adagrasib），虽然有脑转移的证据，但目前均未在中国上市。目前，我国已有两款新上市的KR AS G12C抑制剂氟泽雷塞（Fulzerasib）和格索雷塞（Garsorasib），获批适应证均为KRAS G12C突变晚期NSCLC的二线治疗。
研究[52]提出EGFR与KR AS G12C抑制剂联合治疗的策略，因为KRAS G12C抑制剂阻断RAS通路后，可能导致EGFR再激活。KROCUS研究[53]初步结果显示，氟泽雷塞联合西妥昔单抗治疗基线时有脑转移且KRAS G12C突变阳性的NSCLC患者，总体ORR达到了80%；其中，71.4%的脑转移患者实现了病理缓解。尽管样本量有限，鉴于目前KRAS G12C突变靶向治疗颅内ORR和PFS欠佳，这一联合疗法无疑带来了新选择。
KRAS G12C和EGFR抑制剂对KRAS G12C抑制作用的数学模型发现RAS网络蛋白的生物物理特性以及RAS和EGFR抑制剂足以解释野生型和突变型RAS的共靶向作用
Mathematical modeling of KRAS G12C inhibition by the KRAS G12C and EGFR inhibitors finds the biophysical properties of the RAS network proteins and the RAS and EGFR inhibitors are sufficient to explain the co-targeting of wild-type and mutant RAS.[52]
MET ex14
● 对 METex14 跳跃突变的 NSCLC 脑转移患者一线或二线靶向治疗，优先选择有颅内活性证据的 Ib 类 MET 抑制剂，如伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼、谷美替尼和赛沃替尼（2B）。
KUNPENG研究[54]证实，对晚期METex14跳跃突变的中国NSCLC患者，伯瑞替尼治疗晚期METex14跳跃突变的中国NSCLC患者的中位PFS为14.1个月，OS为20.7个月，其中脑转移亚组（n=5）中位PFS较短为6.4个月，OS为17.9个月。值得一提的是，伯瑞替尼是目前唯一具有肺癌及脑胶质瘤适应证的MET抑制剂。VISION研究（单臂II期）脑转移亚组结果[55]显示，通过RANO -BM标准进行评估，特泊替尼在初治和经治METex14跳跃突变患者中的颅内ORR为66.7%，颅内DCR为88.4%，颅内中位PFS为20.9个月，显示出持久的抗肿瘤活性。尽管临床上可用的针对MET突变的药物数量不断涌现，但脑转移人群的证据不多，集中在共识或指南优选的Ib类MET抑制剂循证。大多数Ib类抑制剂均能够有效通过BBB[56]。
由盲法独立审查委员会评估的伯瑞替尼的抗肿瘤活性。(A)患者的治疗暴露和反应持续时间。
Antitumor activity of vebreltinib as assessed by blinded independent review committee. (A) Treatment exposure and response duration of patients.[54]
HER2
● 鼓励HER2突变阳性 NSCLC 脑转移患者参加一线 HER2-TKIs 临床研究，二线及后线靶向治疗推荐德曲妥珠单抗（1B）或吡咯替尼（2C）。
NSCLC中，HER2基因异常主要表现为基因扩增/过表达和突变（主要为ex20ins突变）的形式，而后者更为常见[57]。HER2阳性NSCLC脑转移靶向治疗的重点是针对HER2突变（特别是针对20ins或YVMA插入）的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）或TKIs。HER2 - ADC方面，已经上市的有恩美曲妥珠单抗（Ado-trastuzumab emtansine, T-DM1）和德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd）。恩美曲妥珠单抗虽然在NSCLC H ER 2靶向治疗的临床研究开展较早，但很少涉及脑转移人群[58]。德曲妥珠单抗则后来者居上，在DESTINY-Lung02研究的脑转移亚组（n=20）中，显示出良好的疗效，ORR为64.3%（9/14），其中包括7例CR，颅内反应持续时间为55.7个月。此外，DESTIN Y-Lung01研究[59]中也纳入了33例伴有脑转移的患者，其ORR为54.5%，中位PFS为7.1个月，中位OS为13.8个月。近期，中国国家药品监督管理局批准了德曲妥珠单抗用于HER2突变晚期不可切除或转移性NSCLC二线及以上治疗的适应证。
吡咯替尼（Pyrotinib）是我国应用广泛的一种HER2-TKIs。在一项I I期多中心研究[60]中，纳入化疗经治后的HER 2阳性NSCLC患者，二线应用吡咯替尼后整体ORR为30%，脑转移亚组略低（25%），整体的PFS和OS分别为6.9和14.4个月。也有研究[61]指出将吡咯替尼与阿帕替尼（Apatinib，小分子V EGFR-2抑制剂）联合使用，提升了基线伴脑转移HER 2+患者（n=13）的OR R至53.8%。
抗肿瘤活性。(A)显示91名患者中的85名患者的可测量肿瘤的最大直径总和相对于基线的最佳百分比变化，患者的目标病变的基线和基线后评估数据均通过独立中心审查。Antitumor Activity.(A) shows the best percentage change from baseline in the sum of the largest diameters of measurable tumors in 85 of 91 patients for whom data from both baseline and postbaseline assessments of target lesions by independent central review were available.[59]
BRAF V600
● 对BRAF V600突变的 NSCLC 脑转移患者，可考虑达拉非尼联合曲美替尼治疗（2C）或康奈非尼联合比美替尼治疗（3C）。
由于单一使用BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）很容易出现耐药，通常联用MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib），目前这一组合已成为NSCLC BRAFV600突变的标准靶向治疗。在一项达拉非尼和曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC研究[62]的脑转移亚组中（n=34），联合治疗后观察到25例（80.6%）达到客观缓解，中位PFS为7.5个月，中位OS达24.1个月。在达拉非尼和曲美替尼II期关键性临床研究[63]中，虽排除活动性脑转移，但仍纳入了3例基线脑转移病灶为非靶病灶的患者，无论一线还是后线最佳疗效均达到PR，治疗后未有新发脑转移进展。此外，还有个例报道[64, 65]探索了达拉非尼、曲美替尼用于一线治疗BR AF V600突变脑转移患者脑部病灶均达到完全缓解。
NGS在接受达拉非尼和曲美替尼治疗的转移性非小细胞肺癌患者的档案活检中检测到的基因组改变及其与临床结果的相关性
Genomic Alterations Detected by NGS in Archival Biopsies From Patients With Metastatic NSCLC Treated With Dabrafenib and Trametinib and Association With Clinical Outcomes[62]
总之，中枢神经系统转移一直被视为晚期实体瘤的一种毁灭性并发症。在过去十年中，尽管众多新型疗法迅速发展，使颅外肿瘤控制得到改善，但包括脑膜转移在内的中枢神经系统转移正成为日益突出的未满足需求，可能限制患者的长期生存。由于肿瘤细胞位于由血脑屏障保护的生理独特区域，中枢神经系统转移被认为是一个独特的挑战，因此需要不同的治疗策略。对于由致癌基因驱动的非小细胞肺癌患者，一系列具有出色脑渗透性的新型酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经在携带某些驱动致癌基因的患者亚群中取得了临床成功。与此同时，放化疗技术和外科技术的进步不断改善治疗效果，但同时也使中枢神经系统转移的管理变得高度复杂且多学科化，需要密切协作。新型诊断和鞘内治疗技术也在不断拓展治疗中枢神经系统转移和脑膜转移患者的潜力。随着发展随着综合疗效评估标准的改进以及指导针对中枢神经系统转移瘤患者未满足需求的药物开发的监管建议的出台，预计未来几年这一领域的临床研究将大幅增长，最终改善患者的临床结局。
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